【海燕讲堂】制药用水系统验证

本期我们介绍的内容如下：

1、非药典用水的验证——非药典水的验证原则，对于高于药典标准的制药用水，就需要采取更严格的验证；对于低于药典水的要求的，需要根据工艺要求，进行风险评估，进而确定验证的深度和范围。

2、日常监测——在日常取样监测中，对于注射用水系统，必须保证每周所有的使用点都被检测到，在此条件下，每天取样的数量保持评估，关键的取样点需要根据工艺进行日常监测。应当至少每年进行一次水系统质量回顾，并列举了回顾性验证的主要内容。

3、定期维护——应该包括系统的维护频率、不同部件的维护的方法、维护的记录、合格备件的控制等。并列举了维护工作的具体内容。

4、周期性验证——包括系统的使用定期性能评估结果，系统变更的性质和程度，系统未来预期使用的变更。并列举了验证计划中应考虑的项目。

13.2.7 非药典用水的验证

非药典用水指在药典中没有规定的水的类型，比如去离子水，反渗透水和实验室用水。这些水的种类多种多样，根据各工厂或实验室的需求不同，这些水的质量标准可能会低于或高于药典用水的要求，如生产某特殊产品，需要使用的水对化学指标的要求与纯化水相同，但需控制内毒素，这等于是将高于药典纯化水要求的一种非药典用水用于生产，这个非药典用水要完全遵循前面所提到的验证要求，甚至要根据产品的特性与要求进行更为严格的验证。非药典用水虽然没有明确的质量标准，但对于药厂来说，使用的非药典用水质量一般不应低于饮用水质量。

其他一些工艺用水，比如去离子水，这些水的质量一般都低于药典水的要求，但由于也用于一些工艺的前期，所以也需要进行简单的验证。这些需要根据工艺要求，进行风险评估，进而确定验证的深度和范围。实验室用水中在研发阶段的部分用水，可能是需要遵循GMP要求的，那就需要按照GMP管理的要求进行决策使用哪种药典用水并进行相应的验证。按照GMP管理要求不需要使用药 典用水或是实验室检验所需的用水, 这些都需要由恰当的非药典用水来替代。 由于实验室检验的特殊性，比如内毒素检验用水，需要低内毒素的非药典用水这些特殊的非药典用水需要有合理的纯化措施与监控其质量的手段，需要由使用者进行风险评估后决定验证的深度和范围。

13.2.8 日常监测

在性能确认完成后，应对系统进行综合评价应并根据第三阶段的结果建立一个日常监测方案。在日常取样监测中，使用点的取样频率 (通常一些最小频率) 比在性能确认中已确定的采样频率少。对于注射用水系统，必须保证每周所有的使用点都被检测到，在此条件下，每天取样的数量保持评估，关键的取样点需要根据工艺进行日常监测。这样，对于较大的分配系统，可以轮流采样保证每个采样点每周可以采集一次。对于纯化水及纯蒸汽系统，其系统影响性风险较低，比注射用水的日常监测频次可适当降低。所有这些与日常监测的取样计划需记录在SOP中。

应当至少每年进行一次水系统质量回顾。系统年度审核帮助用户了解系统随时间的变化趋势，还可以基于数据分析调整系统设定的报警限和行动限，甚至相关SOP。 系统质量回顾不能仅限于水质取样的结果，应该是系统的综合回顾，包括:

① 系统图纸审查、相关SOP审查。

② 系统确认和验证的状态的审核。

③ 系统预防性维护和故障检修记录的审核。

④ 系统关键偏差和报警的审核。

⑤ 系统日常监测数据结果、趋势的审核。

⑥ 系统消毒程序的审核。

⑦ 系统相关培训记录的审核。

13.2.9 定期维护

应根据系统维护程序对制药用水系统进行维护，应该包括系统的维护频率、不同部件的维护的方法、维护的记录、合格备件的控制等。对系统进行定期维护后，可不必进行再验证，如有必要只需进行连续的水质检测。制药用水系统典型的维护工作如下。

① 储罐的定期清洗。

② 阀门、垫圈、呼吸器等易损部件的定期更换。

③ 管道系统的压力试验、清洗钝化等。

④ 水机多介质过滤器、活性炭过滤器、RO反渗透膜的彻底清洗及更换。

⑤ 仪表的检查、检验及更换。

13.2.10 周期性验证

要确保制药用水系统在整个使用周期内良好运行，需要在一定时间的运行后定期进行再验证，这应包括系统的使用定期性能评估结果，系统变更的性质和程度，系统未来预期使用的变更，以及公司合适的质量系统。计划中应考虑的项目如下。

① 维护。系统常规的维护工作, 比如说更换部件、清洗等一般不需要再验证。

② 改造。改造一般包括更换 “不同” 部件，改变系统配置或改变控制程序、运行参数等。改造如果不改变初始系统设计的目的，则或许不需要完整的重复验证。再验证的程度取决于改造给系统带来的潜在影响。

③ 设计变更。设计变更代表着对初始设计的重大改变，需要对系统进行再验证。例如，在一条 纯化水生产线上增加一个去离子装置，就将会改变最终处理的效果，这需要比较复杂的再验证。

④ 系统性能不稳定，出现重大偏差。需要对偏差进行调查，必要时对系统进行再验证。